Neue Erkenntnisse unterstützen Immuntherapie bei Hautkrebs
(ra) Merkelzellkarzinome der Haut sind für die körpereigene Abwehr häufig unsichtbar, weil sie Gene des Immunsystems gezielt stilllegen. Wissenschaftler des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) an der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg Essen am Universitätsklinikum Essen haben einen Weg gefunden, den Tumor wieder zur Zielscheibe der Immunabwehr werden zu lassen.
Immuntherapeutische Ansätze bei Hautkrebs könnten damit deutlich wirksamer werden. Im DKTK verbindet sich das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg als Kernzentrum langfristig mit onkologisch besonders ausgewiesenen universitären Partnerstandorten in Deutschland.
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Die Immuntherapie gehört heute zu den erfolgversprechendsten Behandlungsmethoden einiger Hautkrebsarten. Auch beim Merkelzellkarzinom, einer seltenen, aber besonders aggressiven Hautkrebsform, kommen unterschiedliche Immuntherapeutika zum Einsatz. Derzeit profitiert jedoch nur etwa die Hälfte der Patienten davon.
Die Ursache liegt in der molekularen Beschaffenheit des Immunsystems und wie die Krebszellen es manipulieren. Schon in früheren Studien war aufgefallen, dass Merkelzell-Tumoren von der Abwehr einiger Patienten unentdeckt bleiben, weil sie keine Leukozytenantigene auf der Zelloberfläche tragen. Das Leukozytenantigen-System spielt beim Menschen eine zentrale Rolle, um Tumorzellen für die Zerstörung durch Abwehrzellen zu markieren.
In der aktuellen Studie fanden Wissenschaftler des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) am Universitätsklinikum Essen erstmals heraus, wie die Tumorzellen diese spezielle Tarnung gelingt. Der Tumor nutzt sogenannte epigenetische Mechanismen, um Gene, die für die Präsentation der Antigene essentiell sind, zum Schweigen zu bringen.
„Die Mehrzahl der Merkellzellkarzinome in Europa entstehen durch eine Infektion mit dem Merkelzell-Polyomavirus, der die Epigenetik der Tumorzellen stark verändert“, erklärt Professor Jürgen Becker, Letztautor der Studie und Leiter der DKTK Arbeitsgruppe für translationale Hautkrebsforschung am Universitätsklinikum Essen. „In den umprogrammierten Krebszellen wird ein wichtiges chemisches Lesezeichen, die Histon-Acetylierung, entfernt. Dadurch werden verschiedene Immungene abgeschaltet. Das Phänomen ist auch als „epigenetic silencing“ bekannt.“ Gene, die an der Präsentation der Tumor-Antigene auf den Oberflächen der Krebszellen beteiligt sind, werden dadurch stillgelegt und die Tumorzellen nicht mehr vom Immunsystem erkannt.
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Gemeinsam mit Kollegen von der University of Washington und dem Massachusetts General Hospital in Boston fanden die Wissenschaftler jetzt zwei Wege, diesen Mechanismus umzukehren: Zum einen, indem sie Tumorzellen mit den fehlenden verarbeiteten Antigenen ausstatteten. Die Tumorzellen präsentierten diese daraufhin auf ihrer Oberfläche und wurden von T-Zellen attackiert und zerstört. In weiteren Experimenten blockierten die Forscher das für die Inaktivierung verantwortliche Schlüsselenzym, die Histon-Deacetylase. Infolgedessen wurden die für die Antigen-Präsentation verantwortlichen Gene reaktiviert und die Oberflächen der Tumorzellen wieder verstärkt mit dem Leukozytenantigen beladen.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass sich der Tarnmechanismus des Merkelzellkarzinoms pharmakologisch umkehren lässt“, sagt Jürgen Becker. Der Arzt ist zuversichtlich, dass die neuen Erkenntnisse den klinischen Erfolg von Immuntherapien zu Behandlung dieser Hautkrebsart verbessern können: „Zunächst werden wir unterschiedliche Kombinationstherapien mit klinisch einsetzbaren Histondeacetylase- (HDAC) Inhibitoren auf ihre Wirksamkeit testen. Das weitere Ziel sind klinische Studien mit Patienten, bei denen immuntherapeutische Ansätze bisher wirkungslos waren.“
Weitere Informationen unter www.dktk.org
